「大人になったら何になりたいか？」は、どの子どもも聞かれそうな質問である。早熟な者は「医者」や「宇宙飛行士」と答えるかもしれないが、ほとんどの人は微笑んで肩をすくめるであろう。しかし、子供が自分の人生の道を選択するという概念や疑問を理解するずっと前から、子供自身の幹細胞は同じことを自問自答していたのだ。幹細胞とは、神経細胞や白血球になるなどの特殊な運命を選択していない細胞のことである。ある時点で、それぞれの幹細胞は「成長」したときに何になるかを決定しますが、この決定はあらゆる生物の発生において重要な分岐点となる。

Albert Billings Ruddock生物学・生物工学教授の Marianne Bronner氏の研究室では、生物の頭から尻尾までの軸に沿って存在する神経堤と呼ばれる幹細胞の特定の集団に注目している。これらの細胞は、心筋、顔の骨格の一部、その他の組織型に分化する能力を持っている。現在、ニワトリの胚を使用し、ブロンナー研究室の研究者チームは、HMGA1と呼ばれる遺伝子が、初期胚における神経堤細胞の形成をどのように助けるかを発見した。

この研究を記述した論文が雑誌「eLife」に掲載されている。大学院生のShashank Gandhi氏が論文の筆頭著者である。

発達中の胚のすべての細胞には、その生物の全ゲノムのコピーが含まれており、遺伝物質という形で大量の情報が含まれている。各細胞内に含まれるゲノムは、生物全体の機能を構築し、維持するための完全な取扱説明書である。この取扱説明書の中には、「神経細胞になる方法」や「筋肉になりたいのか」などの遺伝子の章がある。

細胞が選択するものによっては、特定のプログラミングとプロセスに従わなければならないのである。

HMGA1タンパク質（Hmga1遺伝子によってコード化される）は、細胞がこれらのプロセスを開始するのを助け、必要に応じて他の様々な遺伝子をオンまたはオフに切り替える。 この新しい研究では、HMGA1が胚の発達の異なる時点で2つのユニークな役割を果たしていることを発見したのだ。

まずチームは、HMGA1がPax7と呼ばれる遺伝子の発現を制御するために必要であることを発見した。この遺伝子は、ブロンナー研究室が以前に示したように、神経堤細胞の形成に必要であり、この遺伝子がなければ、細胞は代わりに中枢神経系細胞に変化する。

彼らが形成された後、神経堤細胞は、それらが発生する体の中心線（神経管と呼ばれる）から離れ、心臓や顔などの胚の他の部分に移動することができる必要がある。今回の新しい研究でチームは、神経堤細胞が神経管から正しく分離して移動を開始する能力を制御することが知られているWnt1と呼ばれる遺伝子を、HMGA1が制御していることを発見したのだ。

HMGA1は、神経堤細胞の形成だけでなく、神経堤遊走の開始と同様に、神経堤細胞の形成の両方を調和させる：合わせて考えれば、HMGA1が幹細胞に二重の役割を持っていることを示唆している。

興味深いことに、今回の研究では、Hmga1が健康な胚発生に必要であることが示されているが、この遺伝子は別個に、メラノーマや神経芽腫などの癌に関与していることが示唆されている。「発生時に活性化する遺伝子の多くは、異常な形でがんに再配置されている」と、カリフォルニア工科大学のベックマン研究所の所長でもあるBronner氏は述べ、「神経堤細胞が遊走性を持つようになる過程は、癌細胞が転移する過程に似ていることが分かった」と語っている。

「これらのことがうまくいかなくなると、先天性の欠陥が発生します」とBronner氏は語る。「私がとても魅力的だと思うのは、胚が自己組織化システムであるということです。HMGA1のような因子を研究することは、そのような初期の段階でこれらの因子の小さな突然変異が、バランスを変えるのに十分な可能性があり、はるか将来に成人した人に問題を引き起こす可能性があるので、刺激的です。丈夫で自己修正も可能ですし、胚はまだ発育しますが、もしかしたらそういった人の方がメラノーマなどのガンになりやすいのかもしれません。複雑ですが、それは私達が完全には理解していないからです。研究の小さな断片が パズルを完成させることになるのです。」と続けている。

「この特定のシステムについて驚くべきことは、胚が同じ遺伝子を使って2つの異なる機能を行う方法を進化させたということです。」とGandhi氏は述べ、「ベックマン研究所の単一細胞プロファイリング・エンジニアリングセンターの技術と協力がなければ、私たちの研究成果は得られませんでした。」と続けた。

Gandhi氏は、この論文は、カリフォルニア工科大学女子バレーボールチームのキャプテンでもあるカリフォルニア工科大学の学部生Krystyna Maruszko氏の夏季学部研究フェローシップ（SURF）プロジェクトの一環として始まったと述べ、「Krystyna氏がこのプロジェクトに取り組み始めたのは、まだ1年生だった。彼女は2度もSURFを確保し、学年の間も研究室で頑張り、今ではこのプロジェクトから生まれた美しい科学的な物語を手に入れることができました」と彼は語っている。更に「カリフォルニア工科大学SURFプログラムは素晴らしい機会であり、学部生の皆さんには、大学にいる間にこのプログラムを利用することをお勧めします。」と続けた。

論文のタイトルは 「Bimodal function of chromatin remodeler Hmga1 in neural crest induction and Wnt-dependent emigration 」Gandhi氏、Maruszko、Bronner氏に加えて、共同執筆者は、上級博士研究員のErica Hutchins氏、研究技術者のJong Park氏、計算生物学のMatthew Thomson助教である。Bronner氏とThomson氏は共にカリフォルニア工科大学のTianqiao and Chrissy Chen Institute for Neuroscience（脳神経科学研究所）に所属している。資金提供は、国立衛生研究所と米国心臓協会がおこなった。

【原典】How Stem Cells Choose their Careers（26 OCT 2020）

URL;https://www.caltech.edu/about/news/how-stem-cells-choose-their-careers